Santiago Matatlán se constituyó en el año de 1575 y su nombramiento fue expedido en 1714. Cuenta con un templo del siglo xvII dedicado a Santiago Apóstol y en el norte del municipio se encuentran vestigios arqueológicos no explorados, lo que da cuenta de asentamientos de grupos zapotecas en esa zona de los Valles Centrales. Desde hace unos años, en varios lugares del municipio es posible visitar fábricas de mezcal, también conocidas como palenques, en donde se puede observar el proceso de producción, desde la cocción de las "piñas" del maguey hasta su molienda, su fermentación y su destilación.